कैंसर: दवा प्रतिरोधी ट्यूमर के लिए नया लक्ष्य
रैपामाइसिन और ड्रग्स जो इसे पसंद करते हैं, कई कैंसर के खिलाफ एक सीमित प्रभाव है क्योंकि उनके ट्यूमर उनके लिए प्रतिरोधी हैं। अब, एक कोशिका वृद्धि तंत्र की खोज से नई दवाओं को जन्म दिया जा सकता है जो कुछ कैंसर में इस प्रतिरोध को दूर करता है।
तंत्र में रैपामाइसिन कॉम्प्लेक्स 3 (mTORC3) के स्तनधारी लक्ष्य नामक पहले से अज्ञात प्रोटीन कॉम्प्लेक्स शामिल है।
मेम्फिस, TN में सेंट जूड चिल्ड्रन रिसर्च हॉस्पिटल के वैज्ञानिकों ने एक मौका दिया, जब वे एक प्रयोग कर रहे थे।
उनका अध्ययन एक पेपर का विषय है जो अब जर्नल में उपलब्ध है विज्ञान अग्रिम.
"यह नया परिसर," वरिष्ठ अध्ययन के लेखक जेरार्ड सी। ग्रोसवेल्ड बताते हैं, जो अस्पताल में आनुवांशिकी विभाग के अध्यक्ष हैं, "पिछले 25 वर्षों से एमटीओआर परिसरों का अध्ययन किए जाने के बावजूद किसी की रडार स्क्रीन पर नहीं है।"
उन्होंने और उनकी टीम ने एक महत्वपूर्ण सेल ग्रोथ मैकेनिज्म के बारे में हमारी समझ में "प्रतिमान बदलाव" के रूप में खोज का वर्णन किया और घोषणा की कि यह एक "एंटीसाइकल ड्रग डेवलपमेंट के लिए उपन्यास लक्ष्य" प्रदान करता है।
सेल विकास नियामक
रेपामाइसिन (mTOR) का लक्ष्य एंजाइम स्तनधारी (या यंत्रवत) महत्वपूर्ण सेल प्रक्रियाओं के नियंत्रण में एक महत्वपूर्ण भूमिका निभाता है; यह विकास को नियंत्रित करता है और इसे संतुलन की स्थिति में रखता है।
MTOR की असामान्य सक्रियता रोगों की "बढ़ती संख्या" में एक कारक के रूप में प्रकट होती है; कैंसर के साथ-साथ इनमें न्यूरोडीजेनेरेशन, टाइप 2 मधुमेह और मोटापा शामिल हैं।
कैंसर में, असामान्य mTOR सक्रियण ट्यूमर के विकास को बढ़ावा देता है। रैपामाइसिन, साथ ही साथ ड्रग्स जो इस तरह से कार्य करते हैं - रैपलोग्स के रूप में जाना जाता है - इसे एमटीओआर को अवरुद्ध करके इसे रोकने के लिए डिज़ाइन किया गया है।
हालांकि, अधिकांश रैप्लोग्स का कैंसर में सीमित प्रभाव होता है क्योंकि ट्यूमर कोशिकाएं उनके लिए प्रतिरोधी होती हैं।
वैज्ञानिकों ने पहले ही पता लगा लिया था कि mTOR ने दो बड़े प्रोटीन कॉम्प्लेक्स: mTORC1 और mTORC2 के भीतर से अपना व्यापक प्रभाव डाला।
ग्रोसवेल्ड और उनकी टीम, हालांकि, हाल ही में सबूतों से पता चला है कि तीसरा एमटीओआर प्रोटीन कॉम्प्लेक्स हो सकता है, और यह कि ईटीवी 7 नामक एक ट्रांसक्रिप्शन कारक प्रोटीन ने इसे इकट्ठा किया।
यह सुझाव देने वाले प्रयोग से यह भी पता चला कि अति सक्रिय ETV7 अतिसक्रिय mTOR से जुड़ा था।
ETV7 mTORC3 को असेम्बल करता है
जीनोमिक कैंसर डेटा के कई स्रोतों के माध्यम से खोज करने पर, जांचकर्ताओं ने बताया कि कई प्रकार के कैंसर में ईटीवी 7 असामान्य रूप से बड़े पैमाने पर अतिरंजित था।
उदाहरण के लिए, टीम ने तीव्र माइलॉयड ल्यूकेमिया, तीव्र लिम्फोब्लासटिक ल्यूकेमिया, "पीडियाट्रिक सॉलिड ट्यूमर", एक प्रकार का पीडियाट्रिक ब्रेन ट्यूमर जिसे मेडुलोब्लास्टोमा, और लीवर कैंसर कहा जाता है, में ईटीवी 7 ओवरएक्सिप्रेशन पाया।
इसके बाद, उन्होंने सेल कल्चर परीक्षण किए और पाया कि ईटीवी 7 ने एमओटीआर को अति सक्रिय कर दिया, और इससे सेल की वृद्धि में तेजी आई।
हालांकि, इस तथ्य से वैज्ञानिक हैरान थे कि ईटीवी 7 प्रोटीन कॉम्प्लेक्स mTORC1 या mTORC2 के हिस्से के रूप में ऐसा नहीं करता था।
आखिरकार, प्रयोगों के एक और सेट के बाद, उन्होंने पाया कि ETV7 एक अलग mTOR प्रोटीन कॉम्प्लेक्स की असेंबली को ऑर्केस्ट्रेट कर रहा था, जिसे उन्होंने mTORC3 नाम दिया था।
रैपामाइसिन प्रतिरोध को हटाने
इन प्रयोगों ने पुष्टि की कि न तो mTORC1 और न ही mTORC2 में ETV7 निहित है और पता चला है कि mTORC3 पूरी तरह से रैपामाइसिन के लिए प्रतिरोधी था।
वैज्ञानिकों ने तब दिखाया कि रेपामाइसिन के प्रतिरोधी ट्यूमर कोशिकाओं में ईटीवी 7 को हटाने से उन्हें दवा के प्रति संवेदनशील बना दिया गया।
चूहों में परीक्षणों का एक अंतिम सेट आनुवांशिक रूप से उनकी मांसपेशियों में ट्यूमर विकसित करने के लिए इंजीनियर ने दिखाया कि mTORC3 उत्पादन ने ट्यूमर को अधिक आक्रामक बना दिया और उनकी वृद्धि को रोक दिया।
शोधकर्ता अब उन दवाओं को खोजने की योजना बना रहे हैं जो ईटीवी 7 को लक्ष्य करके mTORC3 को रोकते हैं वे सुझाव देते हैं कि ऐसी दवा के साथ संयोजन करना जो mTORC1 और mTORC2 को लक्षित करते हैं, कई कैंसर को रप्लोग के लिए असुरक्षित बना सकते हैं जो अन्यथा उनके लिए प्रतिरोधी हैं।
"हमने mTORC3 के अस्तित्व के लिए ठोस डेटा विकसित किया है, और अब, हम कॉम्प्लेक्स के घटकों को अलग और पहचानने की कोशिश कर रहे हैं।"
जेरार्ड सी। ग्रोसवेल्ड
